阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种普遍存在的不可逆神经退行性疾病，全球患者数以千万计，并且随着年龄的增长，发病率持续上升。目前的传统干预措施多集中于早期去除或抑制β淀粉样蛋白（Aβ）以及Tau蛋白，但对于中晚期患者，已大量丧失的神经元难以挽救。近期，暨南大学的陈功教授团队与美国宾夕法尼亚州立大学的研究者合作，在《Advanced Science》（IF=175）期刊上发表了题为“Brain-Wide Neuroregenerative Gene Therapy Improves Cognition in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease”的研究，该研究报道了一种基于AAV脑全域递送的神经再生性基因治疗方法，能够将内源性星形胶质细胞直接重编程为功能性神经元，进而在AD小鼠中重建受损神经回路，显著改善其认知能力。

研究背景

阿尔茨海默病的发病机制极其复杂，临床观察显示患者大脑皮层与海马区神经元的显著丢失，并伴随着Aβ斑块和神经炎症等病理特征。尽管近年来针对Aβ清除的早期干预策略取得了进展，但对于已进入中晚期、神经元大量死亡的患者，治疗效果有限。因此，如何“补足”大脑中流失的神经元并重建完整的神经回路，成为阿尔茨海默病治疗中的重大挑战。在哺乳动物中，成体大脑的自我再生能力十分有限，而数量庞大的星形胶质细胞在理论上具备向神经元分化的潜力。研究者们逐步探索通过转录因子诱导的“星形胶质细胞-神经元”直接重编程（astrocyte-to-neuron conversion，简称AtN），希望在病灶区域生成新的神经元，以替换和修复受损的神经回路。此研究便是在这一思路的指导下，利用穿越血脑屏障（BBB）效果显著的AAV载体，有效导入目标基因，成功在阿尔茨海默病小鼠模型中观察到显著的神经元再生和认知恢复。

研究亮点

研究团队在星形胶质细胞中特异性表达转录因子NeuroD1后，观察到大量星形胶质细胞逐步失去胶质标志物（GFAP、S100β）并获得成熟神经元标志物（NeuN），其细胞形态和电生理特征与正常神经元相似。此外，研究者通过先进的全脑荧光显微层析（fMOST）成像技术，定量分析了转换后生成的神经元总数：大脑皮层约366万，海马约149万，其中绝大部分新生神经元整合进了局部神经环路。在多种行为学实验中，研究人员验证了在阿尔茨海默病5xFAD小鼠模型中，大规模的星形胶质细胞向神经元的转化显著改善了学习记忆障碍。

主要研究结果

1. 脑部广泛神经再生

研究团队利用改造后的AAV-PHPeb载体，高效穿透小鼠血脑屏障（BBB），成功将内源性星形胶质细胞转化为功能性神经元。在AD小鼠模型中，这种基因治疗成功再生约50万个新神经元，广泛分布于大脑皮层和海马区域。

2. 新神经元的功能整合

转化的神经元能够有效整合到现有的神经网络中，并改善AD小鼠的各种认知表现。电生理实验表明，这些新神经元能够形成突触连接，表现出生动的兴奋性和抑制性突触后电流，显示出它们成功融入了神经网络。

3. 不同脑区的转化效率差异

研究发现，不同脑区的星形胶质细胞在NeuroD1介导的转化过程中显示出异质性：大脑皮层和海马区域的星形胶质细胞高效转化为神经元，而嗅球、丘脑和脑干的转化效率较低。转化的神经元表现出区域特异性的分子特征，显示出它们在不同脑区的功能整合能力。

4. 显著的认知功能改善

在多项行为测试中，接受基因治疗的AD小鼠表现出显著的认知改善，包括Y迷宫、气味习惯化测试、情境恐惧条件化测试和Morris水迷宫等测试。

5. 转化神经元的必要性

通过化学遗传学方法特异性抑制转化神经元的活动，研究团队发现这种抑制会消除AD小鼠的记忆改善效果，进一步证明新转化的神经元在认知恢复中起着关键作用。

研究结论

本研究首次在阿尔茨海默病动物模型中验证了“脑全域式”基因递送所实现的星形胶质细胞到神经元转分化策略。通过NeuroD1关键转录因子的稳定表达，研究团队在AD小鼠的海马和大脑皮层内再生了大量成熟且功能完备的神经元，并且这些新生神经元在行为学测试中表现出改善记忆和学习的能力。后续的化学遗传学抑制结果进一步证明，这些新生成的神经元对AD小鼠的认知功能提升发挥了至关重要的直接作用。

展望与意义

尊龙凯时很荣幸能够为本研究部分实验提供AAV载体定制与包装服务。通过这种前沿的基因治疗方法，未来有望为阿尔茨海默病患者提供更有效的治疗方案，重塑患者的生活质量。