光遗传学（Optogenetics）技术以其毫秒级的时间分辨率，精准地控制神经元活动。然而，这种方法在实际应用中面临诸多困难，主要是由于蓝光在生物体内的穿透能力差。因此，光遗传学往往依赖昂贵的专用设备，如光纤配备的定制蓝光源或双光子照明系统。此外，由于需要植入侵入性装置以确保足够的功率，光遗传学在临床实践中的推广也受到限制。

与之不同的是，化学遗传学（Chemogenetics）中的“仅由设计药物激活的设计受体”（DREADDs）为远程即刻调控细胞活性提供了强大的工具，且无需特殊设备。氯氮平-N-氧化物（Clozapine-N-oxide，CNO）是DREADDs的主要活化剂，但其副作用不容忽视，如可能导致行为抑制和粒细胞缺乏症。在临床应用中，使用CNO可能会引发不良反应。同时，CNO对细胞活性的影响常在给药后2-3小时达到顶峰，这一过程的时间延续性也限制了其在急性医疗场景的有效性。由此，开发一种快速且可控的生理功能调控手段显得尤为重要，助力于临床治疗和基础研究。

2024年12月31日，湖北医药学院附属太和医院柯昌斌教授与北京天坛医院神经外科副研究员涂文军、华中农业大学曹罡教授及华中科技大学同济医学院附属医院麻醉科主任医生项红兵联合在《Protein Cell》（影响因子=136）上发表了一篇题为“A minimally invasive, fast on/off ‘Odorgenetic’ method to manipulate physiology”的研究论文，提出了一种基于气味遗传学（Odorgenetic）的创新方法。研究核心在于果蝇气味受体35a（OR35a）与共受体Orco形成的异源四聚体，构成典型的配体门控阳离子通道。2-戊酮（2-pentanone）作为该通道的自然配体，能够特异性地激活该受体系统。

在此研究中，作者设计的气味受体系统（DORs），即OR35a和Orco复合体，通过吸入2-戊酮被激活，可以在分钟级的时间尺度上有效调控生理过程及啮齿动物行为。该创新方法具有易用性、微创性及时空可控性的特点，考虑到2-戊酮的安全性、易获取性及成本效益，该“气味遗传学”方法在临床治疗中展现出巨大的应用潜力。

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在研究中，作者探讨了DORs的克隆、设计及气味配体激活的过程，分析其在生理功能调控中的作用。通过吸入2-戊酮，DORs能够诱导细胞内钙离子内流和膜去极化，调控依赖钙离子和膜电位的生理过程。为开发适用于临床的“气味遗传学”方法，作者筛选了40多种常见食品添加剂中的气味剂，并通过液相色谱-质谱（LC-MS）检测其在血液中的分布。

以2-戊酮为例，作者对大鼠和小鼠进行了2-戊酮吸入处理，检测其在血液与脑脊液中的浓度变化，通过质荷比（m/z：87）检测2-戊酮的存在，研究结果显示，2-戊酮能够迅速进入血液，并扩散至脑脊液。在吸入期间，大鼠和小鼠血液中的2-戊酮浓度逐时增加，停止吸入后迅速下降，表明其具有时空可控性，适合作为DORs候选调节剂用于临床应用的探索。

紧接着，作者进一步研究了2-戊酮是否能够结合并激活哺乳动物细胞上的DORs。实验结果显示，2-戊酮显著诱导DORs表达的Neuro-2a和HEK293T细胞中钙离子内流，而单独表达OR35a或Orco的细胞则未能被激活。2-戊酮也表现出剂量依赖性，能够诱发神经元的动作电位。

为了验证DORs是否可以通过调控中央杏仁核中GABA能神经元的活动来控制捕食行为，作者采用Cre依赖性表达系统，将DORs在CeA的GABA能神经元中特异性表达，并通过2-戊酮吸入诱导捕食行为的咬合动作。行为实验结果验证了2-戊酮能够以可逆且快速的方式调控啮齿动物的行为。进一步研究表明，DORs也可调控骨骼肌收缩，并能通过吸入2-戊酮显著增加胰岛素释放，降低血糖水平。

在临床实践中，许多疾病的发生与细胞活动和功能变化息息相关，例如抑郁症、帕金森病等。通过调节生理功能的分子过程，不仅为这些疾病的治疗提供了可能手段，也有助于阐明其生物学基础。对于新的临床应用，安全性、有效性和易用性是至关重要的前提条件。该研究成功设计了“气味遗传学”系统，通过使DORs能被2-戊酮激活，展现出未来临床应用的广泛前景。

为了确保DORs在临床应用中的效果，研究仍面临挑战。首先，DORs的表达需要通过基因治疗引入人体组织，其生物安全性仍需进一步验证。此外，未来还可探索基于不同气味配体的“气味遗传学”方法，以实现对不同组织或同一器官不同区域的精确调控。

论文的第一作者为华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科博士研究生吴艳琼，湖北医药学院附属太和医院的柯昌斌教授为最后通讯作者。北京天坛医院的涂文军副研究员，华中农业大学的曹罡教授及华中科技大学同济医学院附属医院麻醉科的项红兵教授为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：32250018）及国家重点研发计划（项目编号：81971060）的支持。

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